תאים סרטניים רבים יכולים להתחלק ללא הגבלת עת על ידי הברגה על "מתג אלמוות", טריק שרוב סוגי התאים האחרים אינם יכולים לבצע. כעת, חוקרים גילו דרך לעבור קצר חשמלי לעבור, שעשוי להאט או לעצור את התפשטותם של יותר מ- 50 סוגים של סרטן, כולל סוג סרטן המוח שנפטר הסנאטור ג'ון מקיין מחודש שעבר.
במחקר החדש בדקו החוקרים תאי סרטן מוח בגליובלסטומה שהוסרו מחולי סרטן, ומצאו כי קטע זעיר של חלבון נפוץ הנקרא GABP הוא המפתח המאפשר לתאי סרטן להפעיל את מתג האלמוות שנקרא. כאשר החוקרים הסירו את פלח החלבון הזה, תאי הסרטן - הן במנות מעבדה והן כשהושתלו לעכברים - הפסיקו את הכפלה הדוממת שלהם והתנהגו כמו תאים אנושיים בלבד.
החוקרים, בראשות ג'וזף קוסטלו, פרופסור לכירורגיה עצבית ומומחה לנוירו-אונקולוגיה מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, אמרו כי הם מקווים לפתח תרופה שיכולה לעכב בדיוק את אותו קטע זעיר של GABP, ולשלול מתאי סרטן את המפתח שלהם למתג תוך הימנעות מפגיעה בתאים אחרים. (קוסטלו חשף במחקר כי הוא ומחבר משותף הם מייסדי Telo Therapeutics, שמשתתפת עם חברת התרופות GlaxoSmithKline כדי לחפש מולקולות קטנות שיש להן פוטנציאל כתרופות.)
הממצאים פורסמו היום (10 בספטמבר) בכתב העת Cancer Cell.
חלוקה לא מסומנת
חתימה של תאים סרטניים היא יכולתם להתחלק ללא בדיקה. כמעט כל התאים האחרים יכולים לחלק רק מספר מוגדר של פעמים לפני שהם מתים. החריגים העיקריים הם תאי גזע שיכולים להתחלק לאורך חייו של אורגניזם כדי לחדש את כל אותם תאים אחרים שמתים, כמו דם ותאי עור.
תוחלת החיים הסלולרית נקבעת על ידי מבנים הנקראים טלומרים, המכסים את קצות הכרומוזומים, ומשמשים כמו זריזות בשרוך השרוך. עם כל חלוקת תאים, הטלומרים מתקצרים מעט, עד שלבסוף הם קצרים מכדי להגן על שלמות הכרומוזומים. זה הרגע בו נפסקת חלוקת התאים.
תאי גזע נמלטים מהתמותה הזו באמצעות טלומרז, אנזים שבונה מחדש את הטלומר. באופן עקיף, תאים סרטניים רבים עושים את אותו הדבר במידה רבה, על ידי ניצול מוטציות בגן המכונה TERT, קיצור לתמלול הפוך טלומרז. תאי סרטן שיכולים להפעיל גן זה יכולים, כמו תאי גזע, להתחלק ללא הגבלת זמן.
מדענים הבינו את השימוש בסרטן במתג האלמוות במשך שנים. מחקרים קודמים מצאו שלמעלה מ- 90 אחוז מהגידולים יש מוטציות המאפשרות לגדולים להפעיל ביטוי TERT ולייצר טלומרז. אולם תרופות לסרטן שפשוט חוסמות טלומרז הוכיחו את עצמם כרעילות מדי לחולים, מכיוון שהתרופות חונקות גם תאי גזע, מה שמגביל את יכולתו של החולה לייצר תאי דם חדשים ותאים חיוניים אחרים.
התמקדות בגליובלסטומה, הצורה האגרסיבית ביותר של סרטן המוח, הקבוצה של קוסטלו גילתה דרך להגביל את הגישה למתג האלמותי רק עבור תאי סרטן, וחוסכת מתאי גזע. באופן ספציפי, החוקרים מצאו שתאי סרטן משתמשים בחלק מחלבון ה- GABP, המכונה GABPbeta1L, כדי להפעיל את המתג.
חלבון ה- GABP משמש על ידי סוגים רבים של תאים למספר משימות, ולכן לעיכוב חלבון זה לחלוטין יש השפעות שליליות בכל הגוף. החוקרים ניסו במקום זאת להסיר רק את האלמנט GABPbeta1L, באמצעות הכלי לעריכת גנים CRISPR כדי לעשות זאת.
וזה הצליח. לחלבון ה- GABP חסר beta1L הייתה השפעה מזיקה על תאי סרטן אך לא הייתה השפעה על תאים אחרים, על פי ניסויים שערכו החוקרים בכלי מעבדה ובעכברים.
"ממצאים אלה מראים כי יחידת המשנה beta1L הינה יעד תרופות חדש ומבטיח לטיפול בגליובלסטומה אגרסיבית וייתכן כי רבים מסרטן הרבים האחרים עם מוטציות מקדם TERT," אמרה קוסטלו בהודעת העיתונאים.
יעד גליובלסטומה?
מקיין וסגן נשיא המדינה לשעבר ג'ו ביידן, ביו בידן, נפטרו שניהם מגליובלסטומות. למרות שלא ידוע בפומבי אם בצורת הגליובלסטומה שלהם היו מוטציות של מקדם TERT, קוסטלו אמר ל- Live Science כי הדבר סביר, בהתחשב בכך של- 83 אחוז מהגלובלסטומות סובלות ממוטציות כאלה.
ד"ר ג'ון לטררה, מנהיג משותף של תוכנית סרטן המוח במרכז הסרטן המקיף לסרטן המוח ג'ונס הופקינס סידני קימל בבולטימור, שלא היה חלק ממחקר זה, אמר כי הממצאים "בעלי משמעות פוטנציאלית גבוהה בהתחשב בתפקיד הידוע של TERT בנהיגה אלמוות תאים סרטניים וממאירות גליומה.
Laterra אמר ל- Live Science כי "הממצאים מספקים טיעון משכנע לעבודה עתידית המכוונת לזיהוי המעכב את GABPbeta1L או רגולטורים אחרים של היכולת של GAPB להפעיל את מתג האלמוות.
הוא הוסיף כי יהיה חשוב לשכפל ניסוי זה במודלים אחרים של גידולים, רצוי כאלה הנגזרים ישירות מדגימות המטופלים. בנוסף, למרות שתאי הסרטן שכבר לוקים בחסר ב- GABPbeta1L גדלו פחות אגרסיביות לאחר ההשתלה לעכברים, יש צורך בעבודה רבה יותר בעכברים, אמר Laterra. החוקרים צריכים לתכנן ניסוי כדי לקבוע אם ניתן לעצור סרטן שהתפתח כבר בעכברים על ידי חסימת או הסרת GABPbeta1L, אמר.
קוסטלו אמר שקבוצתו ומשתפי הפעולה האחרים יקדמו בשתי גישות במקביל: יצירת תרופה מולקולה קטנה הממוקדת ל- GABPbeta1L ופיתוח של טיפול מבוסס CRISPR שיכול לשנות גנים אנושיים כך שלא ייצרו GABPbeta1L. גישת ה- CRISPR נעשתה עבור תאי סרטן המוח האנושי שהושתלו בעכברים בניסוי זה. החוקרים עובדים עם GSK על הפרויקט לשעבר. עם זאת, שתי הגישות ניסיוניות ביותר וייקח מספר שנים להתפתח, אמר קוסטלו ל- Live Science.
